Das Christentum fand früh Anklang bei den Bürgern der Stadt. Zu Beginn des 3. Jh. war Caesarea ein Mittelpunkt christlich-theologischer Bildung. Keimzelle der heutigen Stadt war ein im 4. Jh. gegründetes Kloster. Um dieses herum setzte bald eine rege Bautätigkeit ein. Die neue Siedlung wuchs rasch, während die alten Viertel allmählich verfielen (Reste sind noch erkennbar). Nach unruhigen Zeiten ging die Stadt um 1077 dem Byzantinischen Reich verloren. Während des 1. Kreuzzuges (1096-1099) kam die Stadt vorübergehend auch in den Besitz der Kreuzritter unter Gottfried von Bouillon. Im 12./13. Jahrhundert war sie zeitweilig Residenz der Seldschuken und erlebte eine zweite Blütezeit. Das anschließend osmanische Kayseri wurde ab 1468 endgültig osmanisch. Man findet hier die älteste psychiatrische Klinik der Zeitgeschichte, in welcher mit Hilfe von Musik therapiert wurde. In der Innenstadt finden sich die Mauern der Festung.