Pergamon verfügte nach Alexandria über die zweitgrößte Bibliothek der antiken griechischen Welt. Nach einer über Plinius von Varro überlieferten Legende wurde das Pergament in Pergamon erfunden, als die Ptolemäer den Export von Papyrus einstellten, angeblich um die Bibliothek von Alexandria vor Konkurrenz zu schützen. Teils aus Konkurrenz, teils aus Not habe man ein neues Schreibmaterial für die Buchrollen erfunden: das Pergament aus feiner Kälberhaut. Es sind jedoch viel ältere Pergamentreste gefunden worden. Das Gründungsdatum der Bibliothek von Pergamon ist unbekannt. Es wird vermutet, dass die Einrichtung bereits auf König Attalos I. (241-197 v. Chr.) zurückgeht. Über den Buchbestand gibt es keine zuverlässigen Quellen. Die antike Nachricht, Marc Anton habe Kleopatra aus dem Bestand der Bibliothek von Pergamon 200 000 Buchrollen geschenkt, gilt in der Fachwissenschaft als legendär. Bezeugt ist ein Katalog, die pergamenischen Tafeln („Pinakes“), nach dem Vorbild von Alexandria.
Attalos starb im Jahre 197 v. Chr. 72-jährig und hinterließ vier Söhne, von denen die beiden ältesten als Eumenes II. und Attalos II. nacheinander Könige von Pergamon wurden. Unter den Brüdern Eumenes II. und Attalos II. erlebte Pergamon seine Blüte, die im monumentalen Stadtausbau ihren Niederschlag fand.
Der monumentale Pergamonaltar, unter Eumenes II. errichtet, ist heute das bekannteste Ausstellungsstück des Pergamon-Museums auf der Museumsinsel in Berlin. Der Altar war 35,64 Meter breit und 33,40 Meter tief, allein die Freitreppe hatte eine Breite von fast 20 Metern. Den Sockel schmückte ein Hochrelief, das den Kampf der Giganten gegen die griechischen Götter darstellte. Ein zweiter Fries an den Hofwänden des Pergamon-Altars erzählt in einem Zyklus aufeinanderfolgender Reliefbilder die Legende von Telephos. Telephos, ein Sohn des Helden Herakles und der tegeatischen Königstochter Auge, galt als mythischer Gründer jener Stadt.
Als Attalos II. im Alter von 82 Jahren starb, wurde Attalos III., Sohn des Eumenes II. König des pergamenischen Reiches. Er war der letzte König von Pergamon.
Attalos III. starb 133 v. Chr. und vererbte sein Königreich den Römern. Aus dem wohlhabenden Königreich Pergamon entstand so die römische Provinz Asia. In der römischen Kaiserzeit erlebte Pergamon seine Blüte. Die Stadt dehnte sich in der Folgezeit aus, die Einwohnerzahl stieg bis auf ca. 150.000, jedoch stand sie immer im Schatten Ephesos, die zur Hauptstadt der Provinz Asia bestimmt war. Nach dem Einfall der Goten in Kleinasien und der späteren Teilung des römischen Reiches verlor die Stadt immer mehr an Bedeutung, ihre Einwohnerzahl schrumpfte. Die Einwohner zogen sich zum Schutz vor den einfallenden Türken wieder auf den befestigten Burgberg zurück. 1301 ging Pergamon in die Hand der Osmanen über.